近年来肿瘤免疫治疗取得较大进展，免疫检查点PD-1/PD-L1抑制剂药物层出不穷，并已经相继获批多个肿瘤的适应症，从疗效和治疗方式上为肿瘤治疗带来重大变革。但PD-1/PD-L1单药免疫治疗还存在不少问题急需解决。

单药免疫治疗的困境

有限定的适用人群：PD-L1不表达的患者效果不佳，PD-L1低表达患者需连用化疗

免疫治疗进展后如何使用尚存争论

近年来，双药免疫治疗陆续取得了多项研究成果，针对以上单药免疫治疗的困境，取得了一些实质性的突破。

双药免疫治疗的优势

一：疗效更好

二：适用于所有PD-L1表达水平的患者，甚至未表达

三：可实现“去化疗”治疗

目前主要的双免疫联合方案，包括抗PD-1/PD-L1抗体联合抗CTLA-4抗体、抗PD-L1/TGF-β双抗、抗PD-1联合抗TIM-3双抗等，其中有两种药物联合，也有“一药双抗”。下面，我们就来聊聊目前已在美国上市和正在中国进行研究中的几种具有代表性的双免疫疗法方案。

百时美施贵宝O+Y

2020年5月，双免疫疗法在肺癌治疗领域大放异彩。在ASCO年会后，相隔仅仅数日，美国FDA就连续批准了纳武利尤单抗（O药）联合伊匹木单抗（Y药）双免疫疗法的两个适应症，均用于晚期非小细胞肺癌的一线治疗，其中一项适应症，正式开启了无驱动基因非小细胞肺癌的去化疗时代：

（1） O+Y双免疫用于一线治疗EGFR/ALK阴性，PD-L1表达丰度 1%的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。

（2） O+Y双免疫联合两周期含铂方案化疗，用于一线治疗EGFR/ALK阴性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。

加上刚刚获批的这两项NSCLC适应症，O+Y作为全球唯一双上市的双免疫疗法组合，已经先后获批5大瘤种适应症。

表1 双药免疫疗法（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）

双药免疫疗法（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）-在美国FDA获批适应症 编辑

从美国FDA已批准的适应症来看，双免疫疗法在多种肿瘤的各线治疗上均有斩获，其中可用于一线治疗的有黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌，可用于二线治疗的有肝细胞癌，用于后线治疗的有结直肠癌。这样的适应症类型，让我们有理由对双免疫疗法有更多期待。

目前在中国，O+Y双免疫疗法也有多项在研临床研究，涉及肝细胞癌、局部晚期非小细胞肺癌、结直肠癌。详见表2。

表2 百时美施贵宝O+Y双免疫疗法

百时美施贵宝O+Y双免疫疗法-中国在研项目列表 编辑

阿斯利康度伐利尤单抗＋Tremelimumab

阿斯利康的双免疫疗法，药物分别是度伐利尤单抗（Durvalimab，I药）联合Tremelimumab(一种CTLA-4单抗)。

目前度伐利尤单抗已经在中国上市，但Tremelimumab尚未在任何国家上市，处于临床研究阶段。

阿斯利康也在双免疫疗法方面开展了多项研究，涉及非小细胞肺癌、晚期/转移性实体瘤、局部晚期或转移性尿路上皮癌，并已经在中国同步入组研究。详见表3。

表3 阿斯利康度伐利尤单抗＋Tremelimumab

阿斯利康度伐利尤单抗＋Tremelimumab-中国在研项目列表 编辑

默克M7824

由默克制药研发的双功能免疫药物M7824，是由两个部分构成的，一部分是一个PD-L1单克隆抗体；另一部分是TGF-β的受体。

PD-L1大家都已经很熟悉，在此就不在赘述。TGF-β可以促进肿瘤转移，并组织免疫细胞进入肿瘤组织内；研究发现，在微卫星稳定型肠癌、胰腺癌等PD-1抗体难治性实体瘤中，TGF-β是主要“元凶”之一。在体外动物试验中，将TGF-β敲除或者调低表达水平，肿瘤组织中的免疫细胞数量会明显增多，PD-1抗体的疗效明显提高。

因此，PD-L1+TGF-β是一种理论上值得期待的双功能免疫疗法。

在早先公布的针对非小细胞肺癌的国际多中心I期临床研究结果中，M7824的500mg和1200mg两个剂量组均显示出良好疗效，目前后期研究正在进行中。

M7824在中国也有多项在研项目，瘤种涉及非小细胞肺癌和胆管癌。详见表5。

表4 默克M7824

默克M7824-中国在研项目列表 编辑

恒瑞医药SHR-1702

在中国，恒瑞医药也正在开展基于在研新药SHR-1702（抗TIM-3）和卡瑞利珠单抗（抗PD-1抗体）的双免疫疗法临床研究。

与大家所知悉的PD-1相同，TIM-3是一类抑制性受体，能够引起癌症与慢性病毒感染过程中的T细胞衰竭。2016年，Nature综述类子刊曾发表一篇题为《Immunotherapy: PD-1 says goodbye, TIM-3 says hello》的文章，让TIM-3这一靶点受到了更多人的关注。

目前该疗法的I期临床研究正在招募进行中，适应症为晚期实体瘤。详见表5。

表5 恒瑞SHR-1702＋PD-1抗体

恒瑞SHR-1702＋PD-1抗体 -中国在研项目列表 编辑

康方生物AK104

AK104是由康方生物研发的新一代抗肿瘤免疫治疗药物，其独特的Tetrabody双抗，是全球首个进入临床试验的PD-1/CTLA-4双特异抗体。与BMS的O+Y双药双免疫疗法不同，AK104是“一药双抗”，即一种药物可直接作用于两个靶点。

AK104在澳洲完成Ia期剂量爬坡临床研究，结果显示了良好的安全性与有效性。目前中国有多项临床研究正在招募进行中，涉及胃癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、鼻咽癌、乳腺癌、尿路上皮癌、淋巴瘤、肝癌、晚期实体瘤、MSI-H/dMMR实体瘤等，可谓全面出击。究竟最终疗效如何，还有待临床研究完成后的结果公布。详见表6。

表6 康方生物AK104

康方生物AK104 -中国在研项目列表 编辑

双免疫疗法在近年来不断取得突破。目前唯一获得美国FDA批准上市的O+Y组合，期待可以尽快在中国上市，早日惠及中国的肿瘤患者。此外，多种机制的双免疫疗法组合也都在中国进行临床研究中，也期待早日得出阳性结果，让中国患者可以与国际同步，第一时间可从更多有效的双免疫疗法中获益。

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